Długoterminowe efekty terapii G-CSF w cyklicznej neutropenii

Neutropenia cykliczna jest rzadką chorobą hematologiczną charakteryzującą się regularnymi wahaniami liczby neutrofilów we krwi w stosunku do prawidłowych wartości (bezwzględna liczba neutrofili [ANC],> 1,5 × 109 na litr) do ciężkiej neutropenii (ANC, <0,2 × 109 na litr), zwykle przy długości cyklu około 21 dni.1 Gdy pacjenci z tym zaburzeniem mają neutropenię, często mają gorączkę i owrzodzenie jamy ustnej i są narażeni na ciężkie zakażenia. Cykliczna neutropenia jest zazwyczaj autosomalnym dominującym zaburzeniem spowodowanym przez mutacje w genie kodującym elastazę neutrofilową (ELANE) .2
Po raz pierwszy zgłosiliśmy zastosowanie czynnika stymulującego kolonię granulocytów (G-CSF) u pacjentów z neutropenią cykliczną sprzed 28 lat.3 Niedługo potem randomizowane badanie kliniczne wykazało, że G-CSF zapobiegał zakażeniom u tych pacjentów.4 Następnie pacjentów i 350 innych osób, w tym 191 pacjentów w 37 rodzinach, za pośrednictwem Międzynarodowej Rejestracji Ciężkiej Neutropenii (SCNIR), która rejestruje leczenie, ciężkie zakażenia, hospitalizacje, nowotwory i zgony.5 Zdefiniowaliśmy ciężką infekcję jako hospitalizację z powodu infekcji wymagających antybiotyków ( np. neutropenia z gorączką, zapalenie płuc, bakteriemia i zapalenie otrzewnej).
Sześć pacjentów w naszym pierwotnym badaniu ma teraz od 38 do 94 lat. Pięć z sześciu ma mutacje ELANE. Najstarszy, który nie ma mutacji ELANE, miał spontaniczną poprawę i zatrzymał G-CSF. Pozostała piątka pacjentów zachowała dobry stan zdrowia podczas otrzymywania zastrzyków G-CSF co najmniej trzy razy w tygodniu przez prawie 30 lat. Jeden pacjent ma zmniejszoną gęstość kości, a idiopatyczna plamica małopłytkowa rozwija się w innej; w przeciwnym razie nie było żadnych klinicznie istotnych powikłań. Łącznie, sześciu pacjentów otrzymało ponad 6,6 g G-CSF przez około 150 pacjento-lat obserwacji.
Rycina 1. Rycina 1. Charakterystyka pacjentów i skuteczność G-CSF w zapobieganiu sepsy.Panel A podsumowuje dane dla 356 pacjentów z neutropenią cykliczną, w tym 239 pacjentów, którzy byli obserwowani przez Rejestr Międzynarodowej Ciężkiej Neutropenii (SCNIR) . Przedstawiono dane dotyczące obecności lub braku mutacji w genie kodującym elastazę neutrofilową (ELANE) oraz skuteczność czynnika stymulującego kolonie granulocytów (G-CSF) w zapobieganiu ciężkim zakażeniom. Członkowie rodziny pacjentów, u których również występowała neutropenia, uznawani byli za neutropenię cykliczną. Panel B pokazuje wykresy Kaplana-Meiera porównujące prawdopodobieństwo uwolnienia się od posocznicy wśród pacjentów, którzy otrzymali G-CSF i tych, którzy tego nie zrobili. Wstawka pokazuje te same dane na rozszerzonej osi y. Znaki hash oznaczają cenzorowanie danych ze względu na utratę obserwacji, w tym zgonów niezwiązanych ze zdarzeniami sepsy. Współczynnik hazardu dla wolnej od sepsy obliczono za pomocą modelu proporcjonalnych hazardów Coxa z G-CSF jako zmienną zmieniającą się w czasie.
Figura 1A podsumowuje dane dla 356 pacjentów z neutropenią cykliczną. Spośród 239 pacjentów, którzy byli prospektywnie obserwowani przez SCNIR (w tym 6 pacjentów z naszego pierwotnego badania), była ciągła historia nawracających gorączek, owrzodzeń jamy ustnej i infekcji przed rozpoczęciem G-CSF.3 W tej grupie w grupie pacjentów, którzy nie otrzymywali G-CSF i 2 epizodach wśród osób otrzymujących G-CSF (w tym pacjent również miał przewlekłą niewydolność nerek). Analiza Kaplana-Meiera sugeruje, że G-CSF zapobiega ciężkim zakażeniom u pacjentów z neutropenią cykliczną (p = 0,02) (ryc. 1B). Analiza całej populacji 356 pacjentów, która zawierała zapisy z historii rodzinnych, wykazała 36 epizodów sepsy u nieleczonych pacjentów, w porównaniu z 2 przypadkami u pacjentów otrzymujących G-CSF.
Zdarzenia niepożądane zasadniczo nie ograniczały leczenia G-CSF w przypadku neutropenii cyklicznej. Ból kości, najczęstszy efekt niepożądany, zwykle ustępuje po wielokrotnym wstrzyknięciu. U jednego pacjenta, który nigdy nie rozpoczął leczenia G-CSF, rozpoznano przewlekłą białaczkę szpikową, która wymagała przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Jeden pacjent leczony G-CSF, który był leczony długotrwale przewlekłą immunosupresyjną terapią Henocha-Schönleina, przeszedł hematopoetyczny przeszczep komórek macierzystych z powodu ostrej białaczki szpikowej (AML). Inny pacjent przeszedł transplantację jako leczenie pierwotne w przypadku neutropenii cyklicznej. Żaden z tych pacjentów nie przeżył.
Od czasu naszego oryginalnego raportu zarejestrowaliśmy prawie 3000 pacjento-lat leczenia G-CSF bez innych powikłań hematologicznych lub przypadków AML u leczonych pacjentów i bez AML u wszystkich znanych członków rodziny Na podstawie tych długoterminowych obserwacji uważamy, że G-CSF jest niezwykle bezpiecznym i skutecznym sposobem zapobiegania infekcjom i poprawy jakości życia u pacjentów z neutropenią cykliczną.
David C. Dale, MD
AudreyAnna Bolyard, RN, BS
Tracy Marre
[patrz też: Implanty Stomatologiczne, lekarz sportowy, dermatologia ]
[więcej w: rak nerkowokomórkowy, hurtownia portfeli, sklerodermia ]
[hasła pokrewne: przeszczep przeciwko gospodarzowi, psycholog warszawa centrum, leukoencefalopatia ]