Hepatotoksycznosc z kombinacja wemurafenibu i Ipilimumabu

Odnotowano duże zainteresowanie testowaniem terapii skojarzonej z wemulsafenibem inhibitora BRAF i ipilimumabem z cytotoksycznym przeciwciałem antygenowym 4 (CTLA-4) związanym z limfocytami T, obecnie jedynymi zatwierdzonymi do leczenia zaawansowanego czerniaka na podstawie lepsze całkowite przeżycie.1 Wemurafenib i ipilimumab mają różne mechanizmy działania, a badania przedkliniczne sugerują, że inhibitory BRAF mogą zwiększać funkcję komórek odpornościowych i prezentację antygenu.2-5 Jedynymi klinicznie znaczącymi nakładającymi się toksycznymi działaniami na te czynniki są skóra i wątroba , które rzadko ograniczają ich stosowanie u pacjentów. Dlatego istnieje wystarczająca racjonalność, aby zbadać łączoną terapię z tymi dwoma czynnikami. Przeprowadziliśmy badanie fazy dotyczące równoczesnego podawania wemurafenibu i ipilimumabu. Głównym celem była ocena bezpieczeństwa i określenie harmonogramu podawania dla dalszego rozwoju klinicznego. Pacjenci byli uprawnieni do udziału w badaniu, jeśli mieli przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600 i nie otrzymali wcześniejszej terapii inhibitorem BRAF lub MEK lub z CTLA-4 lub zaprogramowanymi przeciwciałami blokującymi białko śmierci komórki (PD-1). Tabela 1. Tabela 1. Dane dla pacjentów z podniesieniem poziomu 3 w aminotransferazie alaninowej (ALT) i aminotransferazie asparaginianowej (AST) podczas jednoczesnego stosowania terapii skojarzonej z wemurafenibem i Ipilimumabem. Pierwsza grupa sześciu pacjentów otrzymywała oba leki w pełnych zatwierdzonych dawkach, rozpoczynając od wstępnego okresu miesiąca wemurafenibu z pojedynczym środkiem (960 mg doustnie dwa razy na dobę), a następnie czterech infuzji ipilimumabu (3 mg na kilogram masa ciała co 3 tygodnie) i jednoczesne podawanie wemurafenibu dwa razy na dobę. Ograniczające dawkę działanie toksyczne podwyższonego poziomu aminotransferazy 3 stopnia wystąpiło u czterech pacjentów w 2 do 5 tygodni po pierwszym wlewie ipilimumabu w skojarzeniu z wemurafenibem. Drugą grupę sześciu pacjentów włączono do planowanego podawania mniejszej dawki wemurafenibu (720 mg dwa razy na dobę) wraz z pełną dawką ipilimumabu. Wśród pierwszych czterech pacjentów, którzy byli leczeni tą kombinacją, wzrost aktywności aminotransferaz (stopień 3 u dwóch pacjentów i stopień 2 u jednego pacjenta) wystąpił w ciągu 3 tygodni po rozpoczęciu podawania ipilimumabu. Po przeanalizowaniu skutków toksycznych pozostali dwaj pacjenci w drugiej kohorcie otrzymali wemurafenib sam. Ponadto dwóch pacjentów (po jednym w każdej kohorcie) miało podwyższenie stopnia 2 lub 3 w całkowitym stężeniu bilirubiny z towarzyszącymi podwyższeniami poziomu 3 w poziomach aminotransferaz. Wszystkie działania niepożądane w wątrobie w dwóch kohortach były bezobjawowe i odwracalne w przypadku czasowego przerwania podawania badanych leków lub podania glukokortykoidów (Tabela 1). Inne działania toksyczne obserwowane podczas jednoczesnej fazy wemurafenibu i ipilimumabu obejmują czasowe zapalenie tętnicy stopnia 2 (u jednego pacjenta) i wysypkę 3. stopnia (u dwóch pacjentów), wszystkie w pierwszej kohorcie. Biorąc pod uwagę te toksyczne działanie na wątrobę, badanie zostało zamknięte w celu dalszego zwiększenia liczby pacjentów. Wyniki tego badania fazy podkreślają ryzyko równoczesnego podawania wemurafenibu i ipilimumabu. Nasze odkrycia potwierdzają potrzebę starannie przeprowadzonych badań nowych terapii skojarzonych, nawet jeśli obaj agenci posiadają aprobatę prawną i mają odrębne mechanizmy działania. Antoni Ribas, Ph.D. University of California, Los Angeles, Los Angeles, Kalifornia F. Stephen Hodi, MD Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA Dr Margaret Callahan, Ph.D. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nowy Jork, NY Cyril Konto, MD Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT Lek. Med. Jedd Wołchok Memorial Sloan-Ke ttering Cancer Center, Nowy Jork, NY org Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie. 5 Referencje1. McArthur GA, Ribas A. Celowanie w onkogenne sterowniki i układ odpornościowy w czerniaku. J Clin Oncol 2013; 31: 499-506 Crossref Web of Science Medline 2. Boni A, Cogdill AP, Dang P, i in. Selektywne hamowanie BRAFV600E wzmaga rozpoznawanie czerniaka bez rozpoznawania funkcji limfocytów. Cancer Res 2010; 70: 5213-5219 Crossref Web of Science Medline 3. Comin-Anduix B, Chodon T, Sazegar H, i in. Onkogenny inhibitor kinazy BRAF PLX4032 / RG7204 nie wpływa na żywotność lub funkcje ludzkich limfocytów w szerokim zakresie stężeń. Clin Cancer Res 2010; 16: 6040-6048 Crossref Web of Science Medline 4. Koya RC, Mok S, Otte N, i in. Inhibitor BRAF wemurafenib poprawia działanie przeciwnowotworowe immunoterapii komórek adoptywnych Cancer Res 2012; 72: 3928-3937 Crossref Web of Science Medline 5. Liu C, Peng W, Xu C, i [przypisy: psychologia, angiolog, Stetoskopy dla lekarzy ]

[więcej w: sklerodermia, wypożyczalnia samochodów gdańsk lotnisko, diklofenak ]
[patrz też: protezy acetalowe, dna moczanowa objawy zdjecia, psycholog warszawa centrum ]