Mutacje i przeżycie TP53 w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi

Zniesienie funkcji białka supresorowego nowotworu p53 w wyniku mutacji jego genu, TP53, jest jedną z najczęstszych zmian genetycznych w komórkach nowotworowych. Oceniliśmy mutacje i przeżycie TP53 u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. Metody
Łącznie 560 pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi, którzy byli leczeni chirurgicznie z intencją leczenia, zostało włączonych do naszego prospektywnego wieloośrodkowego, siedmioletniego badania. Mutacje TP53 analizowano w DNA z próbek nowotworu za pomocą układu Affymetrix p53 i endonukleazy DNA Surveyor i denaturującej wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Mutacje zostały podzielone na dwie grupy, destrukcyjne i niedyskryminujące, w zależności od stopnia zaburzeń struktury białka przewidywanego ze struktury krystalicznej kompleksów p53-DNA. Stan mutacji TP53 porównywano z wynikiem klinicznym.
Wyniki
Mutacje TP53 stwierdzono w guzach od 224 z 420 pacjentów (53,3%). W porównaniu z TP53 typu dzikiego obecność jakiejkolwiek mutacji TP53 była związana ze zmniejszeniem całkowitego czasu przeżycia (współczynnik ryzyka zgonu, 1,4; 95% przedział ufności [CI], 1,1 do 1,8; P = 0,009), przy jeszcze silniejszym powiązaniu z mutacjami niszczącymi (współczynnik ryzyka, 1,7; 95% CI, 1,3 do 2,4; P <0,001) i brak znaczącego związku z mutacjami niedyspozycyjnymi (współczynnik ryzyka, 1,2; 95% CI, 0,9 do 1,7; P = 0,16). W analizach wieloczynnikowych zaburzająca zmiana TP53, w porównaniu z brakiem mutacji TP53, miała niezależne, istotne powiązanie z obniżonym czasem przeżycia (współczynnik ryzyka, 1,7; 95% CI, 1,2 do 2,4; P = 0,003).
Wnioski
Destrukcyjne mutacje TP53 w DNA nowotworu są związane ze zmniejszonym przeżyciem po chirurgicznym leczeniu raka płaskokomórkowego głowy i szyi.
Wprowadzenie
Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi jest jednym z najczęstszych nowotworów na świecie. W Stanach Zjednoczonych oczekuje się ponad 45 000 nowych przypadków w 2007 r.1 Choroba ma wieloczynnikową postać patogenezy i jest związana z użyciem tytoniu2,3 i alkoholu4,5 oraz zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) .6,7 Zniesienie funkcja p53 – poprzez mutację genu, TP53 8; utrata heterozygotyczności TP53 9; lub interakcja z białkami wirusowymi10 – jest jedną z najczęstszych zmian w komórkach płaskonabłonkowych głowy i szyi. 11-13 Zaangażowanie p53 w apoptozę14 i kontrolę cyklu komórkowego15 czyni wiarygodny biomarker prognostyczny. Ponadto spektrum mutacji p53 obserwowanych w próbkach nowotworowych sugeruje, że mutacje różnią się w zakresie ich siły prognostycznej. Ponadto, obecnie nie ustalono żadnych markerów molekularnych rokowania.16,17
Rola p53 jako prognostycznego markera raka płaskokomórkowego głowy i szyi jest kontrowersyjna. Niewielka liczba badanych pacjentów, niedostateczna obserwacja kliniczna oraz zmienne techniki laboratoryjne utrudniają interpretację opublikowanych wyników.18,19 Metody identyfikacji zmian p53 obejmowały analizę immunohistochemiczną, badania przesiewowe mutacji i testy funkcjonalne obejmujące drożdże. Pomiar ekspresji p53 metodami immunohistochemicznymi daje niespójne wnioski, prawdopodobnie ze względu na zmienną definicję nadekspresji . 20,21 Ponadto, techniki immunohistochemiczne nie wykrywają mutacji w przesunięciu ramki, miejscu składania i zerowej i nie mogą określać powiązań klinicznych określonych mutacji
[hasła pokrewne: charczenie u noworodka, panaceum pszczyna, medivita ryki ]