Proteotoksycznosc i dysfunkcje serca

width=640Willis i Patterson pokazują, że naukowcy mogą się wiele nauczyć od obecności danej choroby w chorobach pozornie niezwiązanych. W chorobie Parkinsona, podobnie jak w wielu innych chorobach neurodegeneracyjnych, dysfunkcjonalne fałdowanie i degradacja białek są kluczowymi etapami ścieżki, która prowadzi do akumulacji białek, powstawania oligomerów i rozprzestrzeniania się neurodegeneracji.2-4 Chcielibyśmy dodać kilka punktów. Po pierwsze, autorzy odnoszą się głównie do makroautofagii podczas omawiania autofagii, ale są też inne formy autofagii, takie jak autofagia z udziałem chaperonów, które wydają się odgrywać szczególną rolę w degradacji gatunków białka podatnych na agregację (np. ?-synukleina w Choroba Parkinsona) .2-4 Po drugie, integralność mitochondrialna ma kluczowe znaczenie zarówno w metabolizmie serca, jak i mózgu, i istnieją dowody, że autofagia (lub mitofagia) odgrywa rolę w zaburzeniu wymiany mitochondrial nej zarówno w chorobie neurodegeneracyjnej3, jak i chorobach serca.5 Po trzecie, Willis i Patterson podkreśla negatywne konsekwencje niepowodzenia autofagii, ale jeśli chodzi o dowody na nieprzystosowawczą (nadmierną aktywność) autofagię w chorobach serca i neurodegeneracji, 3 mogliby oni wypowiedzieć się na temat dychotomicznej roli autofagii i implikacji jej modulacji w celu wykorzystania jako powieści strategia terapeutyczna. Darius Ebrahimi-Fakhari, MD Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Heidelberg, Niemcy uni-heidelberg.de Pamela J. McLean, Ph.D. Continue reading „Proteotoksycznosc i dysfunkcje serca”

Obustronne zapalenie siatkówki zwiazane z ruksolitynibem

Toksoplazmoza jest chorobą endemiczną, choć typowo łagodną, ponieważ większość osób zakażonych jest bezobjawowa. Jednak Toxoplasma gondii, przyczyna pierwotniaków, może być oportunistyczna, szczególnie u pacjentów z immunosupresją. Jest to najczęstsza przyczyna zapalenia tylnego odcinka błony naczyniowej oka, która pojawia się klasycznie jako zapalenie siatkówki w sąsiedztwie bliznowicy naczyniówki. Poniżej przedstawiamy przypadek obustronnego pierwotnego zapalenia siatkówki wywołanego toksoplazmozą u pacjenta przyjmującego nowy lek immunosupresyjny. 65-letni mężczyzna został skierowany z powodu zmniejszonego widzenia w obu oczach w poprzednim miesiącu. Jego historia medyczna obejmowała czerwienicę prawdziwą z mielofibrozą i splenomegalią, za którą przyjmował ruksolitynib. Continue reading „Obustronne zapalenie siatkówki zwiazane z ruksolitynibem”

Autofagia w zdrowiu czlowieka i chorobie

width=768Choi i in. opisują aktywację autofagii w kilku ludzkich chorobach. Jednak brakowało godnego punktu, ponieważ funkcja autofagiczna w chorobach autoimmunologicznych nie była brana pod uwagę. Coraz więcej dowodów zapewnia wsparcie dla autofagii w odporności i autoimmunologii. W rzeczywistości wiadomo, że autofagia odgrywa rolę w selekcji grasicy T, przeżywalności limfocytów B, tolerancji immunologicznej i prezentacji antygenów. umożliwia wewnątrzkomórkowym autoantygenom wchodzenie do kieszeni klasy II o dużym układzie zgodności tkankowej, które są następnie rozpoznawane przez aktywowane limfocyty T. W związku z powyższym, dysfunkcja autofagiczna może sprzyjać rozwojowi układowych chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń, 4 i niewydolność autofagii może odgrywać rolę w chorobach auto-zapalnych i autoimmunologicznych, takich jak okresowy zespół związany z receptorem martwicy nowotworu i choroba Crohna. Continue reading „Autofagia w zdrowiu czlowieka i chorobie”

Wlew dwunastnicy w kale z powodu nawracajacego zakazenia Clostridium difficile

Van Nood i in. (31 wyd.) stwierdził, że terapia mikrobiomem kałowym jest lepsza niż wankomycyna w leczeniu nawracających infekcji Clostridium difficile, ale wyniki ich badań należy interpretować ostrożnie. Małe próby indeksu, takie jak ta, są wrażliwe na przesadne efekty leczenia, a kolejne badania zwykle wykazują zmniejszone efekty.2 Mimo że badanie było randomizowane, na wyniki mogły mieć wpływ nierówności między trzema grupami leczenia pod względem liczby nawrotów infekcji C. difficile przed leczeniem lub po ekspozycji na środek przeciwdrobnoustrojowy lub inhibitor pompy protonowej (oba są dobrze zdefiniowane ryzyko nawrotu) .3 Wskaźnik wyleczalności w grupie kontrolnej leczonej wankomycyną był o połowę niższy niż odnotowano w dwóch randomizowanych badaniach, 4,5 wynik, który stronniczył wyniki Van Nood et al. w kierunku skuteczności terapii mikroflory kałowej, zgodnie z kalkulacją mocy badania. To nieoczekiwanie niskie tempo wyleczeń w gru pie kontrolnej dało wartość P, która wywołała zasadę zatrzymania próby, która doprowadziła do wcześniejszego zakończenia badania; to z kolei doprowadziło do nieodpowiedniej inflacji skuteczności leczenia mikrofałami kałowymi z powodu błędu alfa.2 W badaniach rozpoznawczych nowych terapii, takich jak ta, w których śmiertelność nie była ani częścią pierwotnego wyniku, ani czynnikiem w analizie śródokresowej. Continue reading „Wlew dwunastnicy w kale z powodu nawracajacego zakazenia Clostridium difficile”

Evolocumab u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową

Sabatine i in. (Wydanie 4 maja) przedstawia wyniki dalszych badań dotyczących sercowo-naczyniowych z zastosowaniem hamowania PCSK9 u osób z podwyższonym ryzykiem (FOURIER). Dodanie ewolokumabu do standardowej terapii wiązało się z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 2 punkty procentowe zarówno w pierwotnym, jak i wtórnym punkcie końcowym po medianie okresu obserwacji trwającej 26 miesięcy.
Fakt, że około 30% pacjentów otrzymywało statyny o umiarkowanej intensywności, a brak skuteczności klinicznej ewolokumabu w małej grupie pacjentów otrzymujących ezetymib (prawdopodobnie w połączeniu ze statyną) wzbudza obawy o celowość osiągnięcia takiego marginalnego absolutnego zmniejszenie ryzyka poprzez hamowanie konwertazy proproteinowej subtylizyny-keksyny typu 9 (PCSK9) u pacjentów otrzymujących terapię statyną o wysokiej intensywności w połączeniu z ezetymibem, stosownie do przypadku. Wyniki badań pokazujących korzyści sercowo-naczyniowe związane z dodaniem ezetymibu do statyn2,3 potwierdzają rolę tej kombinacji jako wyjściowej strategii obniżania stężenia lipidów u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Biorąc pod uwagę wyniki badania FOURIER, u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których osiągnięcie celów cholesterolu o niskiej gęstości (LDL) nie jest możliwe pomimo zastosowania leczenia obniżającego stężenie lipidów, bardziej opłacalne byłoby dodanie ewolokumabu do wysokiego poziomu. Continue reading „Evolocumab u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową”

Wczesna, ukierunkowana na cel terapia szoku szambo – meta-analiza poziomu pacjenta

Zgłaszając wyniki meta-analizy poszczególnych danych pacjentów z trzech badań, naukowcy z Protokołu z Resuscytacji w Sepsis Meta-Analysis (PRISM) (wydanie z 8 czerwca) stwierdzili, że wczesna terapia ukierunkowana na cel (EGDT) nie spowodowała lepsze wyniki niż zwykła opieka nad reanimacją pacjentów z wstrząsem septycznym. Miałem nadzieję, że metaanaliza odpowie na ważne pytanie – co to jest zwykła opieka? EGDT jest dobrze zdefiniowaną interwencją mającą na celu prowadzenie resuscytacji hemodynamicznej według celów dotyczących centralnego ciśnienia żylnego, średniego ciśnienia krwi tętniczej, wydalania moczu i nasycenia ośrodkowego żylnego tlenu.
Jakie narzędzia monitorujące i cele hemodynamiczne (inne niż centralne ciśnienie żylne, średnie ciśnienie tętnicze i wydalanie moczu) były stosowane przez lekarzy w grupach zwykle opiekuńczych w trzech próbach, aby kierować ich decyzją podawania lub wstrzymywania płynów, wazopresorów i produkty krwiopochodne? Dane te są bardzo ważne, aby kierować zalecenia dotyczące terapii, a także wyjaśnić, jak zwykle opieka była związana ze znacznym wzrostem częstości poważnych działań niepożądanych w porównaniu z EGDT w badaniu Australazjanki Resuscytacji w Sepsis Evaluation (ARISE) 2 (1,8%). vs 0,5%, bezwzględna różnica ryzyka, 1,3 punktu procentowego, 95% przedział ufności, 0,18 do 2,54, P = 0,03, liczba potrzebna do zaszkodzenia [tj. liczba pacjentów potrzebna do wystąpienia jednego niepożądanego zdarzenia], 76,9).
Ahmad S. Continue reading „Wczesna, ukierunkowana na cel terapia szoku szambo – meta-analiza poziomu pacjenta”

Przesadzanie nerek zakażonych HCV do niezakażonych biorców

Przebieg infekcji u pacjentów, którzy otrzymali wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) – zainfekowane organy. Goldberg i wsp. (Wydanie z 15 czerwca) doniesienie o leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) po transplantacji nerek zakażonych wirusem HCV (genotyp 1) do biorców z wynikiem ujemnym pod względem HCV, z zastosowaniem 12-tygodniowego kursu elbaswir-grazoprewiru. Brakuje jednak danych na temat innych rodzajów przeszczepów narządów stałych. Poniżej przedstawiamy informacje o wyleczeniu zakażenia HCV po przypadkowym przeniesieniu HCV od jednego dawcy narządów do pięciu różnych biorców (Tabela 1). 55-letnia dawczyni nie należała do grupy uznawanej za grupę wysokiego ryzyka zakażenia HCV, a rutynowe badania na obecność IgG anty-HCV były ujemne. Continue reading „Przesadzanie nerek zakażonych HCV do niezakażonych biorców”

Ponowna interakcje kryzotynibu przez mutację związku

Shaw i in. (Wydanie z 7 stycznia) opisują przypadek niedrobnokomórkowego raka płuca anaplastycznego chłoniaka (ALK), który został pomyślnie ponownie leczony kryzotynibem; w swoim raporcie autorzy wskazują na znaczenie powtórnej biopsji u pacjentów z rakiem płuca leczonych celowanymi terapiami. W rzeczywistości ekspansja podwójnego zmutowanego klonu ALK (p.C1156Y-p.L1198F) doprowadziła do przywrócenia wrażliwości na kryzotynib, który spowodował dramatyczną odpowiedź po progresji choroby podczas terapii ceritinib i lorlatinib. Jednak z powodu nieosiągalnych miejsc choroby, niewielu pacjentów może przejść powtórne biopsje. Wolny od krążenia DNA może stanowić użyteczne źródło profilowania molekularnego u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z niedoborem ALK, tak jak ma to miejsce w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z mutacją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). 2 Monitorowaliśmy DNA osocza przed leczeniem i podczas leczenia brigatynibem (innym inhibitorem ALK) u pacjentów z guzami, które uległy progresji podczas leczenia kryzotynibem; wyizolowaliśmy mutację p.L1196M osobno u jednego pacjenta i p.L1196M związaną z p.G1269A u innego pacjenta. Continue reading „Ponowna interakcje kryzotynibu przez mutację związku”

Globulina antylimfocytarna do przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi

Kröger i in. (Numer 7 stycznia) donosi o skuteczności globuliny przeciw limfocytom w profilaktyce choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) po alogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych od odpowiedniego dawcy związanego z HLA. W ich badaniu pacjenci otrzymywali globulinę antylimfocytową w dawce 10 mg na kilogram masy ciała przez 3 dni; jednak całkowita dawka 30 mg na kilogram wydaje się być nieco wyższa dla biorców allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych od pokrewnego dawcy. Na przykład, zgodnie z danymi kohortowymi w naszym instytucie, częstość występowania przewlekłej GVHD wśród pacjentów, którzy otrzymali tylko 2,5 mg na kilogram globuliny antytrawocytowej przez jeden dzień wynosiła 15,8%, w porównaniu z 25,0% wśród pacjentów w kohorcie kontrolnej którzy nie otrzymali globuliny antyitocytarnej.
W części artykułu artykułu Kröger i in. odnoszą się do dwóch randomizowanych badań. Continue reading „Globulina antylimfocytarna do przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi”

Przezcewnikowa wymiana zastawki aortalnej w praktyce klinicznej

Reinöhl i in. (Wydanie z 17 grudnia) raport na temat liczby operacji wymiany zastawki aortalnej i zabiegów przezcewnikowej wymiany zastawki aortalnej (TAVR) przeprowadzonych w Niemczech w latach 2007-2013. Obawiamy się o ważności korzystania z niemieckich grup związanych z rozpoznaniem (G -DRG) na źródło danych. Dostępne są bardziej niezawodne bazy danych. W szczególności obowiązkowa zewnętrzna baza danych o zapewnieniu jakości (raport jakości AQUA) jest uważana za prawie kompletną i dlatego jest najbardziej reprezentatywna dla niemieckich doświadczeń z TAVR i chirurgiczną wymianą zastawki aortalnej.2-4
Tabela 1. Tabela 1. Continue reading „Przezcewnikowa wymiana zastawki aortalnej w praktyce klinicznej”