Uzupełnienie wariantu C3 i ryzyko zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem ad 6

Struktura dopełnienia C3b, pokazująca lokalizację Arg80. Przedstawione na wstążce przedstawienie struktury dopełniacza C3b, jak zaproponowali Janssen i wsp., 24, przedstawia region między domeną makroglobuliny (MG1) (jasnoniebieski) i domeną zawierającą tioester (pomarańczowy). Reszty biorące udział w tworzeniu wiązania tioestrowego pokazano na żółto. Arg80 (czerwony) znajduje się w MG1, w sąsiedztwie dwóch innych dodatnio naładowanych aminokwasów, Arg72 i Lys82 (fioletowy). Te reszty to około 4 . od ujemnie naładowanych aminokwasów Asp1007, Glu1008, Glu1010 i Glu1013 (ciemnoniebieski) w domenie zawierającej tioester. Pierwsze trzy z tych reszt przyczyniają się do prawdopodobnego miejsca wiązania C3b / C3d z czynnikiem dopełniacza H.25 Arg80 może również wykazywać oddziaływania z ujemnie naładowanymi resztami (nie pokazanymi) w dopełniaczowej domenie zawierającej C1r / C1s-Uegf-Bmp1, w sąsiedztwie domena zawierająca tioester. W wyniku odszczepienia C3 do formy C3b, cząsteczka ulega zmianom konformacyjnym, które odsłaniają kilka miejsc wiązania, w tym ugrupowanie tioestru, które jest niezbędne do wiązania C3b z powierzchniami docelowymi. 24 Ekspozycja tego aktywowanego acyloimidazolowego związku pośredniego wymaga zasadniczej delecji domeny zawierającej tioester do pozycji sąsiadującej z pierwszą domeną makroglobuliny.24 Arg80 razem z Arg72 i Lys82 tworzy dodatnio naładowany plaster na powierzchni tej domeny, który w C3b znajduje się w bliskim sąsiedztwie z ujemnie naładowanym karboksylem grupy kilku aminokwasów na powierzchni domeny zawierającej tioester (rysunek 1). Oczekuje się, że podstawienie nienaładowanej glicyny dla dodatnio naładowanego Arg80 będzie osłabiać oddziaływanie między tymi przeciwnie naładowanymi powierzchniami i może potencjalnie wpływać na aktywność tioestru lub inne interakcje wiążące domeny zawierającej tioester, w tym prawdopodobne miejsce wiązania C3b / C3d z CFH.25. Wynika z tego, że mogą istnieć różnice funkcjonalne między wariantami C3 S / F.
Bezpośrednie dowody doświadczalne różnic funkcjonalnych in vitro pomiędzy allotypami C3 S / F nie są rozstrzygające. Arvilommi26 donosił, że erytrocyty pokryte C3F wykazują większe rozrzedzenie z komórkami jednojądrzastymi krwi obwodowej niż te pokryte powłoką C3S. Welch i wsp.27 badali wychwyt erytrocytów owcy, aktywność hemolityczną, konwersję do nieaktywnego C3b i zdolność do solubilizacji preformowanych kompleksów immunologicznych. Jedyną znaczącą różnicą było to, że C3F wykazywał niższą aktywność niż C3S w teście hemolitycznym przy użyciu uczulonych erytrocytów owcy w wyniku niewielkiej różnicy w wiązaniu powierzchni komórki. Bartók i Walport28 nie stwierdzili różnic między wiązaniem C3S i C3F a głównymi receptorami dopełniacza typu 1, 2 i 3.
Z drugiej strony istnieją przekonujące pośrednie dowody na funkcjonalną różnicę między C3S i C3F. Ostatnie badania wykazały, że genotyp C3S / F jest ważnym wyznacznikiem długotrwałego wyniku przeszczepienia nerki.29 U biorców, którzy byli homozygotami C3S, przeżycie przeszczepu było istotnie wydłużone, a czynność nerek znacznie lepsza w przypadku C3 F / F i Nerek dawcy C3 F / S niż z nerkami C3 S / S.
Zgłoszono kilka powiązań choroby z C3F, w tym nefropatią IgA, 30 układowym zapaleniem naczyń, 31 częściową lipodystrofią i membranoproliferacyjnym kłębuszkowym zapaleniem nerek typu II (MPGNII) .32,33 Związek z MPGNII jest szczególnie istotny
[więcej w: kumibex, edyta mandryk, niedosłuch centralny ]